Κορυφαίος έλληνας μουσουργός. Θεωρείται ο δημιουργός της Εθνικής Σχολής, καθώς επιδίωξε να συνθέσει τη λόγια μουσική με την ελληνική ταυτότητα. Το δημοτικό τραγούδι και η ελληνική παράδοση, σε συνδυασμό με τις τεχνικές σύνθεσης της Δύσης, διαμόρφωσαν το ύφος του.
Γεννήθηκε στη Σμύρνη στις 14 Δεκεμβρίου 1883. Σπούδασε μουσική στην γενέτειρά του, την Κωνσταντινούπολη, την Αθήνα και τη Βιέννη. Από το 1906 έως το 1910 έζησε στο Χάρκοβο της Ουκρανίας, όπου δίδαξε πιάνο στο Λύκειο Ομπολένσκι και γνώρισε από κοντά τη ρωσική εθνική σχολή.
Το 1908 πραγματοποιεί την πρώτη του εμφάνιση στην Αθήνα ως συνθέτης, σε μια ιστορική συναυλία στο Ωδείο Αθηνών στις 11 Ιουνίου. Το γραμμένο στη δημοτική γλώσσα πρόγραμμα της συναυλίας δημιουργεί αίσθηση και αναγνωρίζεται ως το μανιφέστο της Εθνικής Σχολής. Επηρεασμένος από το κίνημα της ρωσικής μουσικής σχολής είναι υπέρμαχος μιας εθνικής μουσικής «βασισμένης από τη μια μεριά στη μουσική των αγνών μας τραγουδιών μα και στολισμένης από την άλλη με όλα τα τεχνικά μέσα που μας χάρισεν η αδιάκοπη εργασία των προοδευμένων στη μουσική λαών και πρώτα πρώτα των Γερμανών, Γάλλων, Ρώσων και Νορβηγών». Ο Καλομοίρης συνδέθηκε με το κίνημα του δημοτικισμού, καθώς και με μεγάλες πνευματικές προσωπικότητες της εποχής του, όπως ο Κωστής Παλαμάς, ο Άγγελος Σικελιανός και ο Νίκος Καζαντζάκης.
Η μουσική του Καλομοίρη ενσωματώνει πολλά βαγκνερικά στοιχεία (ατέρμονη μελωδία, εξαγγελτικά μοτίβα), αλλά και τη χρήση κλιμάκων του δημοτικού τραγουδιού, προσαρμοσμένων πάντοτε στο συγκερασμένο ευρωπαϊκό σύστημα. Το έργο του χαρακτηρίζεται από έντονη πληθωρικότητα και ενορχηστρωτικό όγκο. Υπήρξε πολυγραφότατος και συνέθεσε 222 έργα (ορχηστρική μουσική, όπερες, έργα για φωνή και ορχήστρα, κύκλους τραγουδιών και μουσική δωματίου). Υπήρξε εχθρικός προς την ιταλική όπερα και τους Ιόνιους συνθέτες, αλλά και στα σύγχρονα ρεύματα του εξπρεσιονισμού και της ατονικής μουσικής.
Σημαντικά έργα του θεωρούνται οι όπερες «Ο Πρωτομάστορας» (1915), αφιερωμένη στο «Πρωτομάστορα της Μεγάλης Ελλάδος» Ελευθέριο Βενιζέλο και το «Δαχτυλίδι της Μάνας» (1917), η «Συμφωνία της Λεβεντιάς» (1929), με την ενσωμάτωση Βυζαντινών Ύμνων και ο κύκλος τραγουδιών «Μαγιοβότανα» (1912-1913) σε ποίηση Κωστή Παλαμά.
Ο Μανώλης Καλομοίρης, πέρα από το συνθετικό του έργο, σφράγισε με την παρουσία του όλους του τομείς της μουσικής. Έγραψε μουσικοπαιδαγωγικά βιβλία, ίδρυσε το Ελληνικό Ωδείο και στη συνέχεια το Εθνικό Ωδείο, δημιούργησε δικό του μελοδραματικό θίασο ελλείψει κρατικής σκηνής, υπήρξε επιθεωρητής των στρατιωτικών Μουσικών (τον απέλυσε το 1936 ο Μεταξάς, επειδή παρακολούθησε την κηδεία του Ελευθέριου Βενιζέλου), συνεισέφερε στην ίδρυση της Κρατικής Ορχήστρας Αθηνών, έγραψε κριτικές και άρθρα σε εφημερίδες και αγωνίστηκε με σθένος για τα δικαιώματα των μουσικών. Το αποκορύφωμα της τέχνης του ήταν η αναγόρευσή του σε ακαδημαϊκό στις 8 Ιουνίου 1946 και έγινε ο πρώτος μουσικός που πέρασε την πόρτα της Ακαδημίας Αθηνών.
Ο Μανώλης Καλομοίρης έφυγε από τη ζωή στις 3 Απριλίου του 1962, χωρίς να προλάβει να ακούσει το λυρικό του έργο «Κωνσταντίνος Παλαιολόγος» (1961), η πανελλήνια πρώτη του οποίου δόθηκε στις 12 Αυγούστου 1962 στο Ηρώδειο.